Йоханан Хорев
Специализация:
- ортопедия,
- хирургия коленного сустава
Стаж: 42 года
Языки: иврит, английский
Категория врача: специалист по артроскопическим операциям
Должность: заведующий отделением ортопедии
Основное место работы: медицинский центр Ассута. Медицинский центр «Ассута» — старейшая и крупнейшая частная клиника Израиля. Ее новые корпуса в северное части Тель-Авиве (в районе Рамат-а-Хайяль) были построены всего 3 года назад.
Адрес: Тель-Авив, ул. ха-Барзель 20, Рамат ха-Хаяль.
Содержание:
Научная деятельность
Доктор Йоханан Хорев ведет активную научную деятельность, последние его работы:
Развитие высокоаффинных и высокоспецифичных ингибиторов матриксной металлопротеиназы 14 методами автоматизированного проектирования и направленной эволюции
Распад внеклеточных матриксов в человеческом организме контролируется матриксными металлопротеиназами (MMP) – семейством, состоящим из более чем 20 гомологичных ферментов. Дисбаланс в активности матриксных металлопротеиназ способен привести к развитию многочисленных заболеваний, включая артрит, сердечнососудистые заболевания, неврологические расстройства, фиброз и онкологические патологии. Таким образом, матриксные металлопротеиназы представляют собой перспективные «мишени» в разработке препаратов таргетной терапии и уже на протяжении тридцати лет являются главным объектом внимания в сфере разработки ингибиторов.
Тем не менее, на текущий момент ни один ингибитор матриксных металлопротеинкиназ не смог пройти клинические испытания вследствие широкого спектра действия против множественных членов семейства MMP и тяжелых побочных эффектов, развивающихся в результате экспериментального лечения.
Методы
В данном исследовании мы интегрировали метод автоматизированного проектирования и дрожжевого дисплея в целях получения высокоспецифичных ингибиторов матриксной металлопротеинкиназы 14 посредством модификации естественного неспецифичного белка-ингибитора MMP широкого спектра действия (N-TIMP2) для оптимального взаимодействия с матриксной металлопротеинкиназой 14.
- Мы идентифицировали мутантный N-TIMP2 с пятью мутациями в интерфейсе и константой ингибирования MMP-14, равной 0,9; данный белок на текущий момент является сильнейшим ингибитором матриксной металлопротеинкиназы 14.
- По сравнению с диким типом N-TIMP2, представленный вариант демонстрирует ~900-кратно усовершенствованную аффинность к матриксной металлопротеинкиназе 14 и до 16000-кратно повышенную специфичность в отношении MMP-14 по сравнению с прочими MMP.
- В in vitro и клеточной модели MMP-зависимой клеточной инвазивности рака молочной железы данный мутант N-TIMP2 действовал в качестве функционального ингибитора.
Таким образом, наше исследование демонстрирует огромный потенциал комбинированного подхода с применением автоматизированного проектирования и направленной эволюции в белковой инженерии. Более того, в результате проведенной работы мы выявили фундаментальные принципы молекулярной основы регуляции MMP белком N-TIMP2 и идентифицировали перспективный ингибитор матриксной металлопротеинкиназы 14 в качестве исходного пункта в развитии противораковой терапии на основе применения белков.
Добавить комментарий